大規模分子シミュレーションによる環状ペプチドの細胞膜透過性予測法を開発 スパコンを活用して中分子創薬を加速

東京工業大学 情報理工学院 情報工学系の秋山泰教授らは、環状ペプチド^[用語1]の細胞膜透過性^[用語2]をスパコンの大規模活用による最新鋭の分子動力学シミュレーション^[用語3]技術に基づいて計算する、新たな予測手法を開発した。

多様な標的に対して高い結合親和性を持つ環状ペプチドは創薬において注目されているが、適切な設計を見つける（予測する）ことが困難という課題があった。秋山教授らの研究グループは分子シミュレーションによるペプチド設計の予測手法を開発し、156個の環状ペプチドを対象とした検証実験を通じて評価した。その結果、提案手法による細胞膜透過性の予測値は実験値との良好な相関が見られ、十分に実用的な予測性能をもつことが実証された。さらにシミュレーションによる動態解析の結果、環状ペプチドを構成する原子と細胞膜や水との間の静電相互作用^[用語4]が、細胞膜透過性と強く関係することが明らかになった。この知見は膜透過メカニズムの解明や膜透過性を有する分子を設計するための指針に繋がり、ペプチド創薬技術の確立に大きく貢献するものである。

研究成果は2021年7月8日（現地時間）付で米国化学会Journal of Chemical Information and Modeling（ケミカル・インフォメーション・アンド・モデリング）誌のオンライン速報版で公開され、掲載号のカバーピクチャーに採用された。

従来の低分子創薬^[用語5]に替わり世界各国で急速に開発が進む環状ペプチド創薬は、これまで狙うことのできなかった細胞内の標的をターゲットとすることが可能であることから次世代の医薬品開発の対象として注目されている。その一方、一般的に細胞膜透過性が低いという問題点があり、創薬に適した細胞膜透過性を持つペプチド設計を見つける方法は試行錯誤的な手法しかないため、適切な設計を探索する過程が開発のボトルネックとなっている。東京工業大学 中分子IT創薬研究推進体（MIDL）^[用語6]では、このボトルネックを解消すべく、分子動力学シミュレーションや深層機械学習^[用語7]に基づく細胞膜透過性予測法の開発を進めてきた。

秋山教授らは2017年にMIDLを設立、川崎市と共同で「IT創薬技術と化学合成技術の融合による革新的な中分子創薬フローの事業化」（平成29年度 文部科学省「地域イノベーション・エコシステム形成プログラム」に採択）に取り組んできた。ペプチド創薬のIT技術開発は、本事業における「事業化プロジェクト1」として実施された。

本研究では分子動力学シミュレーションに基づいた環状ペプチドの細胞膜透過性予測プロトコルを開発し、創薬研究の過程で検討された156種類の環状ペプチドの細胞膜透過性予測を実施した。ペプチド医薬品として検討されることの多い8残基以上の環状ペプチドに対する細胞膜透過予測を行うには、1回のシミュレーションですら膨大な時間がかかり、156種類の異なる環状ペプチドに対して網羅的にシミュレーションを実施した研究は世界的に前例がなかった。本プロトコルのシミュレーションではペプチド1種類当たりの計算に約70時間を要した（東京工業大学のスパコン「TSUBAME 3.0」を用い、GPU28基を割り当てて計算した場合）。

本研究の結果、提案手法に基づく細胞膜透過性の予測値と、事前に得られていた実験値との間で、最良となる条件下では相関係数が R = 0.63 となる良好な相関性が確認された。さらに、分子動力学シミュレーションの軌跡データから得られたペプチドの立体配座やエネルギー値を詳しく解析した結果、環状ペプチドを構成する原子と細胞膜や水との間の静電相互作用の強さが、細胞膜透過性の値に強く関係していることが初めて明らかになった。本成果は細胞膜透過メカニズムの解明や、医薬品に適した細胞膜透過性を有する分子を設計するための指針に繋がり、次世代のペプチド創薬に大きく貢献するものである。

図. 脂質二重膜を透過する環状ペプチド。左側のグラフは、静電相互作用（横軸）と膜中央部付近での透過性（Pflip、縦軸）が相関している様子を示す。右側のグラフは、膜透過性の実験値（横軸）と提案手法による予測値（縦軸）が相関している様子を示す。
© 2021 Sugita M, et al. Published by American Chemical Society (Licensed under CC BY 4.0).

今回発表した手法を改善し、さらに正確な予測が可能となるシミュレーションプロトコルの開発がすでに進行しており、予測精度の大きな改善が達成される見通しである。それと同時にAI（深層機械学習）による膜透過性予測技術との連携も進めており、より正確かつ高速な予測法の確立を目指している。