がんに貼り付く極小サイズの分子接着剤 生体内合成化学による新しいラジオセラノスティクス

東京工業大学 物質理工学院 応用化学系の田中克典教授（理化学研究所（理研）開拓研究本部 田中生体機能合成化学研究室 主任研究員）、アンバラ・プラディプタ助教、大出雄大博士後期課程2年、理研 仁科加速器科学研究センター 核化学研究開発室の羽場宏光室長らの共同研究グループは、極小サイズのアジド基をがんの分子接着剤として開発し、マウス内のがんにさまざまな放射性核種^[用語1]を効率的に貼り付け、がんを精密に診断・治療する技術を開発しました。

本研究成果は、放射性核種によってがん細胞を特異的に標識し、検出したがん細胞を即時に治療する、がんの早期診断と治療の併用戦略（ラジオセラノスティクス）に貢献すると期待できます。

ラジオセラノスティクスの実用化に向けては、体内で放射性核種が選択的にがんに送達されない場合、あるいはがんに送達されても放射性核種が十分長い時間がんにとどまらない場合に、正常細胞にも放射線が照射されるため、危篤な副作用につながり得ることが課題でした。

今回、共同研究グループは、がんで大量に生産されるアクロレイン（CH₂=CHCHO）と反応するアジド基（−N₃）をがんに対する極小サイズの接着剤として開発し、放射性核種をがんに選択的に貼り付けることに成功しました。アジド基を持つ放射性錯体をヒト肺がん細胞移植マウスに注射投与したところ、放射性核種ががんに長時間とどまることを可視化できました。さらに、この結果を基に、マウス内のがんを効率的に放射線治療することができました。

本研究は、科学雑誌「Chemical Communications」オンライン版（2月29日付：日本時間3月1日）に掲載されました。

さまざまな放射性核種を用いて、がんを早期に診断し、がんを検出したときには分子特性の近い放射性プローブを使って即時に治療する戦略（ラジオセラノスティクス）が盛んに検討されています。しかし、放射性核種ががん細胞以外に送達されたり、あるいは送達されてもすぐにがん細胞から排出されたりする場合には、正確ながんの診断を行うことができません。また、正常組織が放射線のダメージを受け、さまざまな副作用が引き起こされます。診断精度と治療効果を高め、さらに副作用を低減するために、ラジオセラノスティクスでは放射性核種を高精度かつ迅速にがん細胞に送達することが求められています。

これまでに田中教授らは、がん細胞においてアクロレイン（CH₂=CHCHO）が特異的かつ大量に産生されていることを発見しました。さらに、アクロレインとアジド基（−N₃）を含む蛍光分子との環化付加から始まるカスケード反応^[用語2]により、がん細胞に目印となる蛍光分子を接着できることを報告しています^※1、2。

そこで本研究では、アジド基をがんへの極小サイズの分子接着剤として活用し、さまざまな放射性核種をがん細胞に結合させることにより、効率的ながんのイメージングと治療、すなわちラジオセラノスティクスの実現を目指しました。

共同研究グループは、極小サイズの分子接着剤として、細胞内でアクロレインと効率的に反応することが分かっている2,6-ジイソプロピルフェニルアジドを用いました^※3。このアジド基を、放射性核種を含む錯体^[用語3]として一般的に用いられるDOTA錯体やDTPA錯体に導入した放射性錯体を開発しました（図1A）。これらの放射性錯体はがん細胞に取り込まれると、がん細胞が産生するアクロレインと化学反応を起こし、ジアゾ基（=N₂）を持つジアゾ化合物へと変化します。ジアゾ基が細胞内のタンパク質と速やかに反応し共有結合を形成することで、放射線が長い時間がんにとどまり、がん細胞の検出や殺傷に利用できると予想しました（図1B）。

※3

体内での環化付加反応によるがん化学療法｜東工大ニュース（2021年3月31日プレスリリース）

この放射性錯体が実際にがんの診断・治療に機能するかを検証するため、ヒト肺がん細胞（A549）を移植したゼノグラフトモデルマウス^[用語4]を用いた実験を行いました。まず、SPECTイメージング^[用語5a]に用いられる核種であるインジウム111（¹¹¹In）を配位させた放射性錯体（アジド基を持たないもの、および2つまたは4つのアジド基を持つもの）を、ゼノグラフトモデルマウスの腫瘍内に投与しました（図2A）。投与の72時間後までイメージングを行った結果、アジド基を持たない放射性錯体は体全体に拡散したのに対して、アジド基の数が多くなるほどがんへの集積が増大することが分かりました。特にアジド基を4つ持つ放射性錯体では、投与の72時間後でも、約50％の放射性錯体ががん組織に残存していました。

これらのイメージングの結果を基に、アジド基を4つ持つ放射性錯体の¹¹¹Inを、治療用核種であるイットリウム90（⁹⁰Y）に変えて投与したところ、腫瘍の増大が顕著に抑制され、マウスが長く生存できました（図2B）。治療期間中はマウスの体重が維持され、炎症などの副作用も生じませんでした。

このように、マウス体内のがん細胞にアジド基を用いて放射性核種を貼り付け、精密にがんをイメージングし、治療する効率的なラジオセラノスティクスを実現しました。

本研究では、アジド基をがん細胞への極小サイズの分子接着剤として利用し、細胞内での有機合成化学反応を基盤とした、前例のないラジオセラノスティクス手法を開発しました。今回、放射性核種の配位子として用いたDOTAやDTPAには、PETイメージング^[用語5b]に使用される銅64（⁶⁴Cu）やガリウム68（⁶⁸Ga）、放射線治療に用いられる銅67（⁶⁷Cu）、α線内用療法への活用が期待されているアクチニウム225（²²⁵Ac）も導入できるため、今後、幅広い核種を用いたラジオセラノスティクスへの展開が期待できます。

さらに、アクロレインはあらゆるがんで普遍的に発生しているバイオマーカーです。これまでがん細胞内での滞留性に問題のあったさまざまな診断薬や薬剤に対しても適応可能であり、がん診断・治療を変革する技術になると期待できます。